二甲双胍中NDMA等亚硝胺基因毒性杂质检测 方法学开发及验证

二甲双胍，是一种常用的降糖药，帮助患者控制血糖水平。除了降血糖的作用，已有多项文献项目研究显示二甲双胍在更多治疗领域有值得挖掘的地方。目前国内获批上市的二甲双胍相关制剂已有40余种，包括单组分/多组分的普通片剂、缓释片、胶囊等，其中相对于其他剂型缓释片释放速度较慢，能使疗效更平稳，副作用较小。

但在缓释片等各类制剂研究中，基因毒性杂质是其中的重要环节。基因毒性杂质，也称遗传毒性杂质，可在很低浓度时造成人体遗传物质DNA损伤，进而导致基因突变致使肿瘤发生。微源检测实验室本期就以某二甲双胍缓释片中的基因毒性杂质为例，为您带来基因毒性杂质研究思路和检测结果案例展示。

依据《中国药典》等要求，微源检测实验室采用液质联用法对某二甲双胍缓释片中杂质N-亚硝基二jiaanNDMA进行方法开发。NDMA结构看上去很简单，但却是国际癌症研究机构认定的2A类致癌物质，根据WHO 的数据，NDMA 的 AI 值为 0.005~6 μg/kg，换算后为 0.375~1.2 μg/天。必须对生产工艺进行评估以确定形成N-亚硝基二jiaan杂质的可能性，必要时，需对生产工艺进行验证以说明在成品中N-亚硝基二jiaan的含量符合规定。

经验证，此方法的空白溶液与供试品溶液对N-亚硝基二jiaan的检测无干扰。定量限~200%限度范围内，N-亚硝基二jiaan线性相关系数（r）为0.9989，Y轴截距juedui值与响应值的比值为0.95%，响应因子（A/C）的RSD%为4.15%。

各限度加标供试品溶液中，N-亚硝基二jiaan的回收率、平均回收率和总平均回收率均在88.04%~111.52%之间；RSD%均不大于12.13%。微源检测实验室对二甲双胍缓释片中的亚硝胺基因毒杂质方法符合验证指标需求，适用于二甲双胍缓释片中基毒杂质N-亚硝基二jiaan的检测。

FDA、EMA、NMPA等药品监管部门相继发布的药物原料及制剂中亚硝胺杂质杂质的检测方法，随着对这类特性认知的加深，杂质要求也会愈发变高。基因毒性杂质对检测限度非常低，是一件非常富有挑战性的工作，微源检测技术团队专攻基毒杂质多年，能在药政法规前提下，从药物合成、提取、质控、评估等方面入手，针对性的涉及不同控制策略。对不同样品进行检测：

• 起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体和辅料等物料中亚硝胺类杂质

• 制剂等终产品中亚硝胺类杂质

• 包材溶出物相关研究中亚硝胺类杂质

实验室配备有多台高灵敏度分析仪器，结合技术专家工程师拥有丰富的检测经验，对不同类型杂质应用不同分析测试方法，已有效开展并顺利完成多批次化药中多种亚硝胺含量验证及检测工作。满足数据准确性产品有效性。致力于为医药企业提供定制化的基因毒性及元素杂质分析、杂质方法学开发、研发分析测试等各类检测服务。如您有相关检测需求，欢迎主页咨询！