异常毒性检测 细菌内毒素检查（通则1143）

异常毒性检测标准及方法详述

检测标准

异常毒性检测的核心标准是《中华人民共和国药典》（如2020年版四部通则1141），其核心要求包括：

定义与目的

异常毒性指药品生产过程中引入的外源性毒性物质（如杂质、污染物）或意外因素导致的毒性，区别于药物本身固有毒性。检测目的是确保药品安全性，防止污染或工艺异常引发的风险。

适用范围

适用于注射剂、部分原料药及生物制品（如疫苗、血液制品）的成品放行检测。原液通常不检测，但合成肽类、抗生素类等药物建议结合产品特点评估检测必要性。

替代关系

与细菌内毒素检查（通则1143）、升压物质检查（通则1145）等互补，共同构建药品安全性评价体系。

国际对标

部分要求与国际药典（如USP、EP）接轨，体现检测理念的统一性。

检测方法

异常毒性检测以动物实验为核心，通过观察实验动物在规定条件下的反应判定药品安全性。

1. 实验动物要求

种类与体重

小鼠：昆明种或ICR种，体重17-23g（同批差异≤3g），每组5只，雌雄各半或单一性别（需说明原因）。

豚鼠：体重250-350g，用于特定生物制品（如疫苗）的特异性毒性检查。

饲养条件

SPF级环境，适应性饲养3天后使用，确保动物健康无特定病原体干扰。

2. 给药途径与剂量

途径

根据药品临床用途选择静脉注射（尾静脉）、腹腔注射、皮下注射或口服给药。

剂量

通常为人用Zui大单剂量的倍数（如50倍），若药典未规定，需基于药理毒理数据合理设置。例如：

小鼠静脉注射：0.5ml/只，4-5秒内匀速完成。

豚鼠腹腔注射：5.0ml/只，观察期7天。

3. 操作流程

供试品溶液配制

用氯化钠注射液或规定溶剂溶解/稀释药品，确保无物理沉淀或浑浊（避免机械性栓塞）。注射剂需检查渗透压和pH，排除非毒性因素干扰。

实验环境

在洁净室内操作，开启紫外杀菌和空气过滤装置至少30分钟，防止微生物污染。

给药与观察

小鼠试验：5只小鼠给药后观察48小时，记录死亡数量、体重变化及行为异常（如抽搐、呼吸困难）。

豚鼠试验：2只豚鼠给药后观察7天，重点监测局部反应（如浸润、硬结）及全身症状。

4. 结果判定

合格标准

试验组死亡数＜2只（5只中），且无显著毒性反应（如体重下降、活动减少）。

若出现濒死动物，延长观察至7天，Zui终死亡数仍＜2只。

不合格处理

死亡数≥2只时，需复试（复试样品量加倍，总数10只），若复试死亡数仍≥2只，则判定药品不符合规定。

5. 特殊情况处理

溶媒对照

同步设置空白溶媒对照组，排除溶媒毒性干扰。

生物制品

结合细菌内毒素检查综合评估，例如吸附无细胞百白破疫苗需检测小鼠体重减轻、白细胞增多等特异性指标。

放射性药品

考虑辐射毒性，调整观察周期并加强防护措施